创响生物与Ikena Oncology合并，融资7500万美元，OX40 单克隆抗体能否撑起未来？

2024年12月23日（GLOBENEWSWIRE）——IkenaOncology,Inc.（纳斯达克股票代码：IKNA，“Ikena”）和InmageneBiopharmaceuticals（“Inmagene”、“创响生物”）宣布双方已达成最终合并协议。在此次合并中，Ikena已与DeepTrackCapital、ForesiteCapital、RTWInvestments等新投资者达成认购协议，以认购7500万美元的私募（“融资”），除此之外还包括BVFPartnersLP、BlueOwlHealthcareOpportunities、OmegaFunds和OrbiMed等现有Ikena投资者。合并后的公司将专注于开发针对OX40的单克隆抗体(mAb)IMG-007，用于治疗特应性皮炎。合并后的公司计划以“ImageneBio,Inc.”的名义运营。（“ImageneBio”）并在纳斯达克以股票代码“IMA”进行交易。

早在去年创响发布了部分内容。

介绍OX40与OX40配体的相互作用在T细胞介导的疾病的发病机制中发挥重要作用。OX40拮抗剂已在特应性皮炎（AD）中展示了临床疗效。然而，具有增强抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）功能的OX40单克隆抗体报告了输注或注射相关反应。IMG-007是一种具有Fc调节功能并沉默ADCC的OX40抗体，旨在最小化潜在的安全风险。

方法本研究是一项1期、双盲、随机、安慰剂对照、单次递增剂量的研究，旨在评估IMG-007在健康成人参与者中的安全性和药代动力学（PK）特征。

结果共有44名参与者接受了IMG-007或安慰剂治疗（30:14）。评估了七个剂量队列（1 mg至600 mg），并进行了12或16周的随访。IMG-007耐受良好，没有出现严重或重度的不良事件（AE），也没有出现任何提示局部或全身输注相关反应的AE，如发热或寒战。安全性实验室参数未出现临床显著变化。最常见的不良事件（44名参与者中9例）是接触性皮炎，主要发生在静脉插管或心电图电极贴片的部位。中期药代动力学分析显示，IMG-007呈现经典的靶介导药物分布（TMDD）动力学，药代动力学表现为剂量依赖性，剂量范围为30 mg至600 mg，且在该剂量范围内的平均终末半衰期为12.9天至37.9天。

结论单次剂量高达600 mg的IMG-007在健康参与者中耐受良好，并在高剂量下表现出延长的半衰期。IMG-007代表了一种治疗AD及其他T细胞介导的疾病的独特治疗候选药物。

值得一提的是IMG-007并没有出现发热和寒战等副作用。IMG-007，作为一种非消耗性抗 OX40 单克隆抗体，通过抗体工程设计延长了半衰期，同时沉默了ADCC功能，与协和麒麟的Rocatinlimab（KHK4083）设计正好相反。

OX40/OX40L在自免领域一直有人尝试，但是开发OX40好，还是OX40L的好，一直没有定论，直到这两者的临床数据披露。

Rocatinlimab（KHK4083）是协和发酵麒麟研发的抗OX40全人源单抗，是一款具有ADCC作用的阻断型OX40抗体。但其副作用明显，与安慰剂相比，在第16周时，所有rocatinlimab的EASI评分均出现显著的最小二乘平均百分比下降。在双盲期内，接受rocatinlimab治疗的患者中最常见的不良事件是发热（36[17%]）、鼻咽炎（30[14%]），寒战（24[11%]人员），头痛（19[9%]），溃疡（15[7%]）和恶心（13[6%]），未发生患者死亡。

可以看出接受Rocatinlimab（KHK4083）治疗的患者中有一部分发生了发热等副作用，在一定程度上可以说明，OX40抗体，还是有一定的系统性激活作用。因为其作用机制中存在这样的隐患，虽然其增强了ADCC，想要去消耗T细胞，但是也同样给OX40提供了一定交联信号，使得T细胞在一定程度上得到激活，从而引发发热，寒战，炎症等副作用。而IMG-007因为沉默了Fc作用，所以在一定程度上潜在的没有了交联作用。但在我开发激动剂的过程中发现，OX40，41BB，CD40等一类抗体，大多数或多或少其实仍会有一定的激活作用，在交联的情况下，激活明显提升。当然也存在一定激活背景相对干净的，同时IMG-007也做了Fc处理，具体还要等后续IMG-007更多数据的公布。目前来看有潜在优于Rocatinlimab（KHK4083）。

Rocatinlimab（KHK4083）在2b期、随机、双盲、安慰剂对照研究中（NCT03703102），274例中重度AD成人患者被随机分配（1:1:1:1:1）接受rocatinlimab 150 mg Q4W、600 mg Q4W、300 mg Q2W、600 mg Q2W或安慰剂皮下注射治疗。结果显示，在第16周，与安慰剂组相比，所有rocatinlimab组的EASI评分较基线的平均百分比变化均显著降低（-48.3%至-61.1%）; p均<0.001），并且停药20周后仍能维持临床疗效。数据一般。2024年9月25日，安进公布自免/炎症领域最新临床进展，包括OX40抗体Rocatinlimab治疗特应性皮炎的三期临床前线数据。HORIZON研究达到主要终点，Rocatinlimab和安慰剂组的EASI-75响应率分别为32.8%和13.7%，Rocatinlimab和安慰剂组的vIGA-AD 0/1的响应率为19.3%和6.6%。仍不亮眼。

而我们再来看赛诺菲的一款OX40L抗体，amlitelimab，的副作用，amlitelimab治疗中出现的不良事件(TEAE)的总体发生率为67.4%，安慰剂组为60.3%。与安慰剂相比，Amlitelimab更常见的TEAE包括鼻咽炎（11.0% vs 9.0%）、COVID-19（7.7% vs 6.4%）和头痛（6.1% vs 2.6%）。与Amlitelimab相比，安慰剂组更常见特应性皮炎恶化（38.5% vs 17.1%）。未观察到不良事件如发烧或发冷、口腔溃疡或结膜炎等。

OX40L抗体amlitelimab并不会出现系统性激活T细胞的副作用，整体安全性跟安慰剂相当。要远远优于OX40抗体Rocatinlimab。

从疗效方面，也是OX40L抗体amlitelimab更优。副作用也更小。

在500mg(LD)后再接受每4周1次250mg剂量组患者缓解程度最高，第16周时EASI较基线降低了61.5%（P<0.0001），24周时降低了64.4%（P<0.0001），而安慰剂组分别为29.4%和27.6%。

IGA 0/1评分中，治疗组 22.1% 和 45.5%患者在第16周和第24周达到 IGA 0/1（完全清除/基本清除），而安慰剂组患者对应的这一比例为5.1%和11.4%（P=0.0022和P<0.0001）。关于EASI-75评分，在接受相同剂量治疗的患者中，治疗组分别有40.3%和54.5% 患者在第16周和第24周达到EASI-75，而安慰剂组的这一比例为11.4%和17.7%（均P<0.0001）。整体数据跟dupilumab（IL-4Rα抗体）相当。