聂广军：精准递送使命必达纳米机器人开启药物送递的新策略

专题：2024年CC讲坛

　　由北京君和创新公益基金会、中国科学院大学校友会联合主办，主题为“和而不同，思想无界”的CC讲坛第63期演讲2024年12月14日在中国科学院大学（北京玉泉路校区）礼堂举行。来自国家纳米科学中心研究员聂广军出席，并以《精准递送使命必达纳米机器人开启药物送递的新策略》为题发表演讲。

　　以下为演讲实录：

　　我是聂广军，来自于国家纳米科学中心，我们在做基础研究的时候，其实也是在遵循自己内心小时候对科学的向往。我小时候最爱看孙悟空七十二变，特别是它把自己变得特别小的时候，钻到了铁扇公主的肚子里面。我在想如果我能够变成很小我，看看真正在人体内发生了什么神奇的过程，是不是可以用小我来治疗大家的疾病。

　　有同样想法的不仅仅是我，美国著名的物理学家理查德•费曼，他有一个非常重要的演讲《There‘s Plenty of Room at the Bottom》，指的在纳米尺度上可以有很多有意思的事情发生。他提出来，如果未来我们人类治疗疾病，不用像现在就吃一片肠溶片，比如说12小时缓释长效，我们可以让吞到体内纳米机器人作为我们外科医生，发现我们的病灶，然后做个小手术来把疾病治好，它就从眼泪或者从什么途径从体内出来，这就是当时科学家的一个科学幻想。当时在上世纪50年代，他说：“我们还实现不了，但是我把这个留给未来的人类，未来的科学家。”

　　大家知道新药研发是一个非常漫长的过程，而且面临很多挑战。现在我们临床上药物主要是化学药物和生物药，但是目前都面临着药物研发中的瓶颈，比如说我们的化学药大概是从很多的，成百万的化合物里去筛选，然后再优化，当我们优化的时候会顾了左，顾不了右，顾了药效，顾不了代谢，所以这里边是非常难的事情。

　　另外大家知道最近由于递送技术的进步，我们原来不能成药的核酸，现在也能成药了，比如我们在新冠疫情里大家看到的mRNA疫苗，但是这些生物分子本身，是不能够在体内长时间存在的，也过不了生物屏障，没法成药。纳米技术为代表的交叉学科的快速发展，为我们新药研发注入了新的一个动力。

　　大家知道纳米是一个尺度，但纳米却不仅仅是一个尺度。大家看这张图，从原子到分子，到分子聚集体，再到细胞内的蛋白核酸等等，一路向上，这里边有个关键的尺度就是1~100纳米，这个范围内就是体内产生了具有明确功能的蛋白质，包括一些细胞器等等。所以我们说在纳米尺度上，在物质科学层面，它是从无功能到有功能的一个关键的尺度节点。在生命世界里面，它是从无生命到有生命的关键的临界点。过去几十年里边，人类在以纳米技术为代表的前沿技术里边获得的快速发展，我们对微观世界的认知和操纵能力有了显著的增强。

　　这里边大家可以看到很多的这种超分辨的成像，比如说在微纳尺度上面可以看到原子、分子；而且更主要的我们有了办法去操控这些分子，让它按照我们人类的设想组装成分子聚集体，或者是从宏观上越来越小，跟我们现在说的微纳加工技术，用来支撑芯片的技术，都是仰仗于我们人类对微观世界的认知和操控能力。

　　大家经常会听到现在我们有人形机器人、机器狗，可能还有一些机器蜂、机器鸟。我们临床上用的一个就是口服的微小的机器，可以通过肠道看我们胃肠里边发生病变，它再从消化道排泄出来，这个已经是在微型机器人方面，取得了重要的进步。

　　但大家想过没有，当我们把制备的精度再提高，做到微米，纳米尺度上面会发生什么事情？我们前面预测的这些能够口服的，能够做手术的外科机器人，是不是就可以产生了？所以我们讲纳米机器人其实是在突破我们人类制备的极限，是人类制造的另外一个巅峰，可能是被人类能够去制造、改造，能够使用的最小的智能体。

　　我们团队过去这些年一直围绕着一个想法，如何利用纳米机器人这样一个非常好的概念，能够把它真正在活体里边展现出来优良的性质。我们尝试了几乎所有的，能找到的纳米材料，最后发现最好的材料竟然是构成我们人体遗传物质的DNA。

　　大家可能想知道为什么DNA是我们最好的物质？ DNA是由四个碱基A、T、G、C组成的，这四个碱基两两互补配对，就得到了非常可控的一个操控物质结构的手段。另外DNA就是我们人体的物质，所以当我们制备一个DNA纳米机器人完成工作使命，在体内可以被代谢，这样干完活就变成了营养物质，这是非常好的事情。

　　我们就制备了一个特别薄的纳米结构，就是一个纳米尺度的结构，长90，宽60的一个片层结构。我们把在生物体内一个功能特别强大凝血酶，锚定在上面，就可以通过这个片状结构，把它卷起来变成一个管状结构，做成纳米管，就是我们说的DNA机器人，在体外制备完之后给到体内。大家可能说为什么我们要做凝血酶？大家知道凝血酶是我们人类制备的最早的，用在临床上的一个生物药，现在用的时候主要是外科医生在病人出血的时候，把凝血酶撒到出血点上面止血的，但是从来没有一个人能够把凝血酶，作为治疗性药物打到体内，让它发挥凝血作用，这是我们向科技难题发出的挑战。

　　大家看到在电镜下面，一个小片层，上面四个小白点代表四个酶，卷起来成为一个管状结构，大家在宏观上设计的这些理念，都可以在显微镜下看到。这个是我们制备的纳米机器人的一个工作原理，它在体内循环的时候包裹得很好，蛋白酶是不会暴露的，只有当它找到了肿瘤特异性的分子标志物才能够打开，暴露出来里面的凝血酶。在局部就会让肿瘤的微血管产生一个小的血栓，血栓逐渐放大之后就把肿瘤血供完全堵住了，这样就真正的实现了肿瘤营养的完全阻断。大家可以想象，这个情况下肿瘤就会饿死了，而且我们做了各种各样的实验，在很多的动物模型里证明它是安全有效的。我们把构象转变过程叫做纳米机器人的工作过程，这是非常形象的一个说法。

　　我们也模拟了肝脏的血供过程，把机器人打到体内，它就不断在体内循环，只有它找到了它需要找的分子对，才能够发生改变构象的过程，暴露出来之后在肿瘤的血管里边产生阻断。对正常组织，因为它没有肿瘤特异性的分子标志，就不发挥作用，这是我们设计的一个理念，用一个非常形象的说法给大家展示。

　　在研究肿瘤过程中，其实我们还发现肿瘤本身，是一个非常高凝的状态，很多的肿瘤里面都有小的微血栓，所以这些微血栓就是种子，我们把刚才的过程，通过纳米技术给它放大，好处就是，第一个能够对正常组织没有影响，因为正常组织没有血栓。这个放大过程可以产生一个所谓的原位的自放大效应，它只在血栓部位放大，这样的话我们就可以更准确的靶向到肿瘤部位。另外临床上还有很多的化疗药物，所以当我把化疗药物和凝血连起来之后，它就会对肿瘤产生更强大的作用。大家可以想一下，我用两种方式去打击一个敌人，这两种方式一加成之后，敌人变得特别脆弱，所以这个时候药用一点点，就会起到四两拨千斤的作用。

　　随着我们工作进展，我们也在不断的迭代优化，做更加巧妙的，更加powerful的纳米机器人。我们做了一个四面体的小结构，它本身有点刚性、弹性，我们就把凝血酶的一个分子，通过这个分子的触手，把它锚定在里边，外边留了一个长尾巴，这个长尾巴就是引线开关。把小机器人放在体内之后，当长尾巴一旦和肿瘤微环境里边的PD-L1（PD-L1这是目前非常重要的一个肿瘤免疫的靶点）一结合之后，这个小结构就像个弹弓一样，把里边的酶释放出来了，而且这个过程是非常快的，一结合就释放出来，效率是百分之百的；如果慢慢打开，这里边会有好多的不可控的过程，但是一个快速过程会让效率百分之百的发生。大家看到这里边我们就把免疫治疗和血供治疗联合起来了，这是目前临床上一个非常重要的方向。

　　我们同时给大家看到一些非常微观的结构，这个标尺大概就在几个纳米，大家平时是不能见到这么精巧的东西的，我们用冷冻电镜的方法可以看到带长尾巴的，有一个蛋白酶在里边的，核心外边是个框，里边是个核。当把这个蛋白酶弹出来之后，就是一个空的框架。再次说明我们在宏观上的设计，在微观上确实能够验证，我们觉得是非常酷的一件事情。

　　我们经过了大概有十几年的努力，也获得了一些学术界的小小认可，文章发表的同时，得到学术界的很多知名杂志的亮点报道。他们都认为我们发展这种新颖的纳米机器人，这种小的结构，代表着人类对于未来药物设计的一个新的模式。这里边我们也取得了一些小的成绩，包括我们在2018年获得了中国科学十大进展，2020年获得北京市自然科学一等奖等等。

　　去年我和几位著名的科学家一起共同组织协商会议，我们在会上讨论了未来的药物发展的形态，比如说智能纳米药物，就是纳米机器人为代表的智能纳米药物，这和我们现在讲的智慧医疗是非常契合的，我们不仅要给病人建立电子化的档案，给大家做医疗数字人，同时我们药物上面，也要有更好的药物来匹配未来的智慧医疗。

　　我们利用的分子搭积木的方法，按照我们人类科学家的设想，无论你需要一个靶向肿瘤的模块，载药的模块，还是驱动模块，可以按照你自己的理想去设计。特别像我们小时候搭积木，比如说我们有很多女士可能要用化妆品，如果我们能做成这种智能化的纳米级的化妆品，透皮的效果会非常好，对于这种瘢痕可以有更好的清除作用，当然是我们未来的理想。我在想如果是要透皮的话，它一定得长得瘦瘦的，能够通过我们皮肤的角质层，达到更深的部位。

　　在2021年，美国的《科学》杂志向全世界公布了新一期的125个科学实验难题，首次在人工智能领域里边，把可注射的抗病机器人，未来什么时候会成为现实，作为一个重要的科学问题提出来。它引用了两个工作，一个是我们团队的工作，一个是加拿大团队工作。

　　下面给大家换一个方向我们利用身体内的，自然的生命体怎么来做纳米机器人的。这张图左边是一个大肠杆菌的电镜照片，这个菌跟正常菌不一样的是上面有好多小的颗粒，就是我们用磁性的纳米颗粒标记菌，让它具有磁响应。我们给菌放在磁场里边，它会按照磁场的动力去运动。另外当我把磁场的强度提高之后，还会通过磁热转换把细菌裂解，能够帮助我们治疗疾病。我们前期对它进行改造，让它去负载了一些能够抗肿瘤药物，这样的话这个菌就变成了抗肿瘤的一个武器。

　　右边这张图是几个菌在一起的，其实这些小的纳米机器人，也是在一起工作的，作为一个团队一起工作，这样话效率更高。下边有一张图给大家展示的，就是我们制备的细菌纳米机器人，和我智能的机器是非常像的，它既有接收信号（sensing signal）同时还可以把收获的信号进行加工、处理、反馈，最后一个output，所以这个我觉得某种意义上说更像纳米机器人，是细菌纳米机器人。

　　这个菌有啥好处？我把小鼠放在磁场里边，然后给它加磁场之后，小鼠里边这些菌就会按照磁场方向去跑，我就把磁场锚定在小鼠的肿瘤上。大家看到右边这张图就是小鼠的组织里边，亮的荧光部分代表细菌富集的地方，这些菌全部跑到小鼠的肿瘤部位发挥作用。发挥什么作用？一旦提高磁场的功能功率，它就把细菌裂解，释放出来很多的这种细菌的裂解物。这里边我们人体的免疫细胞发现这块有异常，就跑到这来，帮助细菌的药物一起把肿瘤清除掉，这是一个利用了身体内的功能发挥的作用。

　　我们有很多的实验证明，利用这样一个磁性的菌，可以产生很强的肿瘤治疗作用。比如说大家看到的每一条线，就是一个小鼠的这种生存，有一条线升高代表着肿瘤长起来了。每掉下来一个线代表死了一个小鼠，我们治疗之后，小鼠的这种肿瘤的治疗效果得到极大的提高。

　　有了前面这个工作，我们又往前走了一步，我们发现其实细菌非常神奇，不仅仅可以带上一个磁性的铠甲，细菌本身也会分泌很多有趣的物质。比如说我们发现的细菌可以分泌很多的囊泡结构，利用性囊泡结构能干什么？我们可以让我们肠道的菌，通过分泌小囊泡穿过肠上皮，作用到肠上皮下边的免疫细胞，来激活免疫过程。

　　平时疫苗打的时候打到胳膊下边，只有周围附近的淋巴结被激活，但是我们体内特别是肠道里边，还有很多免疫细胞，常规的这种方法是不能激活的。我们可以给这个人吃了一个菌，让菌通过口腔到达肠道之后，在肠道原位释放出很多的小膜泡，这些膜泡本身很小，就容易穿过我们肠上皮的屏障，作用到下边这些免疫细胞会激活免疫细胞，这个是一个以前从来没有人实现了的功能。

　　我们用一些荧光标记可以证明，如果菌不分泌膜泡，它几乎不可能穿越肠上皮，但是有了膜泡之后，它可以产生几十倍的增加，会让膜泡到达我们肠的上皮里边，通过屏障。我们还是以抗肿瘤的治疗为例，我们看到如果小鼠不去治疗或者治疗的效果不好，可以看到它们的肺上面有很多的肿瘤转移灶，每一个小点代表一个黑的转移灶，这是黑色素瘤。治疗之后看到非常干净的，几乎大部分90%的肿瘤被抑制住了，所以这说明我仅仅利用口服细菌的办法，利用细菌原位生成这些小的机器人，就可以抗肿瘤的原位生长和转移，这还是非常有趣的一个观察。

　　另外我们也发现这些细菌模块，不仅仅能够抗肿瘤，当我们在给小鼠提前打一点细菌分泌膜泡之后，发现它能够改造我们骨髓的造血干细胞，让它们发生分化，谱系分化，让它倾向于抗肿瘤的过程。这让我发现原来我们做的工作里边，有很大一部分是因为这些膜泡本身，调动了人体的先天免疫的功能，来发挥了抗肿瘤活性。

　　我们利用合成生物学的技术，利用我们仿生的方法，利用天然的生物体细菌进行改造，无论是用细菌的裂解物，还是用细菌分泌的膜泡，来作为新一代治疗疾病的一个新的手段。我们对生命的设计，其实是存在无穷尽的可能性的，我们可以去设计改造，甚至重新合成一个新的生命体。这个方向其实目前我们已经开始了临床研究，和我们临床的合作者李宁院长和王书航教授，目前在医学院肿瘤医院已经有二十个病人入组，用我们发现的这种新的纳米机器人，去治疗肿瘤病人的手术后的复发转移，我们已经观察到了一些积极的现象。

　　另外我们也观察到其实在肿瘤病人里边，大多数病人他们的免疫系统已经得到了压制，所以现在想调动这些人的免疫系统，来对抗肿瘤是需要更多的努力。所以这里边我们在不断的在优化迭代，希望能够让我们的技术尽早的用到临床上。

　　我给大家介绍主要是我们团队过去十几年的工作，其实在我们国内还有很多的优秀科学家做了类似的工作。比如说我们纳米中心的丁宝全老师，他们利用类似的结构，DNA的片状结构，发展成为一个抗肿瘤疫苗，去把不同的抗原佐剂整合在一起，去治疗肿瘤疾病。还有我们南京邮电大学的汪联辉校长，他们也制备了一个类似的结构，去发现体内的血栓，用纳米机器人溶栓，来产生对心血管系统疾病的治疗，我觉得这里蕴含了丰富的未来可以转化的潜力。

　　另外我们国家在纳米药物这方面，过去十多年做了非常扎实的工作，不仅仅在我们说的方向里边，在很多的其他方向，比如说药物的宏量制备，微环境的调控，以及药物的缓释等方面，制备了很多先进的体系。这里边蕴含了很多的交叉学科共同的努力，我今天讲到的，还没有讲到的化学、材料、学、生物学、药学等等。当然我们要把纳米机器人，变成真的在临床上能治病的，新的药物形式还有很多的挑战。除了传统的药物研发挑战之外，还有针对纳米技术本身的，比如说如何在体内驱动它们到达疾病病灶部位，如何让它们穿过这么多生物屏障，到达比如说肿瘤细胞里边等等。

　　当然里边还有一个非常重要的问题，就是生物安全性的问题。大家知道我们治病的同时还要保障治病的安全。我们纳米中心过去二十多年里边，有两位非常重要的科学家，赵宇亮院士和陈春英院士，他们两个人在纳米药物安全性，包括纳米蛋白冠方面做了非常多的工作，为我们后边药物研发转化奠定了非常好的基础。

　　纳米机器人是一个非常交叉融合的前沿，同时我觉得它也代表着我们人类制造的一个巅峰。其实我们人类社会的发展，就是一部药物发展的历史。药物的研发保证了我们人类的健康，而且未来我们人类希望越来越健康，减少疾病的痛苦。我觉得纳米机器人技术作为一个新型的技术，会在不久的未来，在很多领域为人类健康作出贡献。

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